Corso di laurea “Scienze della Nutrizione Umana”
“Farmacologia” prof.ssa Raimondi
Relazione di Simona Sampirisi
Il colesterolo è una molecola lipidica sterolica, non è un grasso ma è un alcol dovuto alla presenza del gruppo ossidrilico in posizione 5’. E’ tipica degli organismi animali, soprattutto dei Vertebrati ed è presente in tutti i tessuti e in maggior quantità nel cervello, nella bile e nel sangue. Il colesterolo è uno dei componenti principali (~ 20%) della “Membrana cellulare”:la sua importanza è dovuta al fatto che aiuta a rendere la membrana impermeabile alle piccole molecole solubili in acqua ma soprattutto mantiene la membrana flessibile in un ampio intervallo di temperature. (“Arteriosclerosi e colesterolemia, Dr. K. Lehnert, specialista in ginecologia, Westrnohe; Biologische Medizin, 2/91. pag.1-4) e (“LE CONOSCENZE SUL COLESTEROLO DELLA POPOLAZIONE DIABETICA AFFERENTE A UN SERVIZIO DI DIABETOLOGIA” A. MARGIOTTA, M.R. M ANNA, M.C. BONACINA; Unità Operativa di Diabetologia e Malattie Metaboliche, Presidio Ospedaliero di Tradate (VA), Azienda Ospedaliera “Ospedale di Circolo di Busto Arsizio; pag 97-100)...
...La struttura del colesterolo lo rende idrofobico ed è quindi scarsamente idrosolubile e a livello intestinale viene assorbito grazie ai Sali biliari. La sintesi del colesterolo si svolge soprattutto a livello epatico (colesterolo endogeno) anche se vi partecipano numerosi altri organi (surrene, testicolo, aorta ecc.). Il colesterolo viene invece eliminato con la bile, trasformato in acidi biliari e poi in sali biliari (dai calcoli biliari il colesterolo può essere ottenuto allo stato puro cristallino)...
...Il colesterolo è importante per il nostro organismo perché:
Interviene nella formazione e nella riparazione delle membrane cellulari
È il precursore della vitamina D, degli ormoni steroidei e degli ormoni sessuali (come androgeni, testosterone, estrogeni e progesterone)
È contenuto nell'emoglobina
È il precursore dei sali biliari.
Essendo il colesterolo molto poco idrosolubile per poter essere veicolato nel sangue necessita di trasportatori che si differenziano a secondo della densità. La densità è inversamente proporzionale alle dimensioni: i chilomicroni sono le particelle più grandi e meno dense, mentre le lipoproteine ad alta densità (HDL) sono le più piccole e le più dense (Barter P et al, N Engl J Med 2007; 357: 1301-1310):
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Chilomicroni: sono le meno dense fra le lipoproteine, contengono molti trigliceridi e una piccola percentuale di colesterolo. Poiché i loro trigliceridi provengono da ciò che si mangia, i chilomicroni aumentano nel sangue dopo i pasti. I chilomicroni trasportano il colesterolo e i trigliceridi assorbiti nell’intestino verso i tessuti periferici.
Lipoproteine a bassissima densità (VLDL): contengono anch’esse molti trigliceridi, ma del tipo sintetizzato nel fegato (endogeni), e non provenienti dal pasto come per i chilomicroni. Anche il colesterolo contenuto nelle VLDL è di tipo endogeno, e costituisce il 5-10 per cento delle particelle VLDL, che lo trasportano ai tessuti periferici. (“Effetto della dieta sulla eterogeneità strutturale e funzionale delle lipoproteine plasmatiche”, Bicchiega V,Ferretti G, Bacchetti T, Curatola G; Istituto di Biochimica, Scuola di Specializzazione in Scienza dell’Alimentazione, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Ancona. Pag 1-2).
Lipoproteine a densità intermedia (IDL): hanno una minore quantità di trigliceridi rispetto ai chilomicroni o alle VLDL, e un contenuto percentuale relativamente elevato di colesterolo. Le IDL si formano quando le VLDL perdono i propri trigliceridi durante il passaggio nel sangue. Come le VLDL, le IDL rappresentano un elemento di passaggio nel trasporto del colesterolo ai tessuti periferici e nel suo ritorno al fegato. (“Effetto della dieta sulla eterogeneità strutturale e funzionale delle lipoproteine plasmatiche”, Bicchiega V,Ferretti G, Bacchetti T, Curatola G; Istituto di Biochimica, Scuola di Specializzazione in Scienza dell’Alimentazione, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Ancona. Pag 1-2).
Lipoproteine a bassa densità (LDL): contengono ancora meno trigliceridi rispetto alle VLDL o alle IDL, ma la più elevata concentrazione di colesterolo tra tutte le lipoproteine. Le LDL trasportano direttamente il colesterolo ai tessuti periferici e al fegato. Per questa ragione costituiscono quello che comunenemente viene chiamato “colesterolo cattivo”, ovvero la forma più dannosa in cui il colesterolo si trova nel corpo umano. (“Effetto della dieta sulla eterogeneità strutturale e funzionale delle lipoproteine plasmatiche”, Bicchiega V,Ferretti G, Bacchetti T, Curatola G; Istituto di Biochimica, Scuola di Specializzazione in Scienza dell’Alimentazione, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Ancona. Pag 1-2).
Lipoproteine ad alta densità HDL: sono costituite principalmente da fosfolipidi e proteine, con piccolissime quantità di trigliceridi (5%) e modiche quantità di colesterolo (25%). Le HDL rappresentano circa il 25 per cento del colesterolo nel sangue. La loro funzione è quella di raccogliere il colesterolo libero e di riciclarlo. Sono anche fonte di colesterolo per i tessuti endocrini, che lo utilizzano per sintetizzare gli ormoni. Per questa ragione le HDL sono comunemente definite “colesterolo buono”, in quanto eliminano dalla circolazione il colesterolo in eccesso e lo indirizzano verso i tessuti che sono in grado di metabolizzarlo (vengono infatti anche chiamate lipoproteine spazzino). (“Effetto della dieta sulla eterogeneità strutturale e funzionale delle lipoproteine plasmatiche”, Bicchiega V,Ferretti G, Bacchetti T, Curatola G; Istituto di Biochimica, Scuola di Specializzazione in Scienza dell’Alimentazione, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Ancona. Pag 1-2).
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Le statine sono più efficaci di altri farmaci ipolipemizzanti nel ridurre i livelli di colesterolo LDL ma meno efficaci dei fibrati nel ridurre i livelli di trigliceridi. Tuttavia le statine riducono gli eventi cardiovascolari e la mortalità a essi associata a prescindere dai livelli iniziali di colesterolo. Questi farmaci dovrebbero essere considerate per tutti i pazienti, compresi gli anziani, con malattia cardiovascolare sintomatica come per esempio quelli affetti da coronaropatia, malattia occlusiva arteriosa (vasculopatia periferica, ictus non emorragico o attacco ischemico transitorio) o diabete mellito (BNF 53 Copyright © BMJ Publishing Group Ltd and the RPS Publishing 2007. Guida all'uso dei farmaci 4, Copyright © Elsevier Masson srl 2007). La morbilità e mortalità cardiovascolare ha una prevalenza crescente con l’aumentare dell’età, raggiungendo i valori più elevati nelle fasce di età più avanzata, infatti nel soggetto anziano il rischio cardiovascolare viene spesso trascurato perché in età avanzata è frequente una situazione di polipatologia e multi-farmacoterapia per cui può essere difficile o inopportuno aggiungere altri farmaci aumentando il bagaglio terapeutico dell’anziano. Lo studio condotto da Heart Protection Study (HPS) ha dimostrato per la prima volta l’efficacia delle statine nella prevenzione di eventi vascolari maggiori nei soggetti anziani. Tale studio di prevenzione secondaria fu condotto per 5 anni su 20.000 pazienti ipercolesterolemici ad alto rischio vascolare di età 40-80 anni, affetti da cardiopatia coronaria (CHD), arteriopatia periferica e/o diabete mellito. L’elevata numerosità dei soggetti anziani consentì per la prima volta di valutare l’impatto effettivo di una statina, la simvastatina, sugli eventi morbosi vascolari più tipici dell’età più avanzata, particolarmente lo stroke (ictus).
Nei pazienti con diabete mellito il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari dipende dal tempo intercorso dall'insorgenza del diabete, dalle complicanze, dall'età e da fattori di rischio concomitanti (BNF 53 Copyright © BMJ Publishing Group Ltd and the RPS Publishing 2007. Guida all'uso dei farmaci 4, Copyright © Elsevier Masson srl 2007). La terapia con statine dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti sia con diabete mellito (tipo 1 e 2) di età superiore a 40 anni e sia nei pazienti più giovani e tale trattamento dovrebbe essere preso in considerazione se sono presenti: un danno d'organo, uno scarso controllo glicemico (HbA1c superiore al 9%), bassi livelli di colesterolo HDL, aumento della trigliceridemia, ipertensione o storia familiare di eventi cardiovascolari precoci.
Le statine possono essere utilizzate per la prevenzione di:
- eventi cardiovascolari nei pazienti asintomatici con rischio aumentato. I soggetti con rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni del 20% o più traggono beneficio dal trattamento con le statine a prescindere dai livelli plasmatici di colesterolo e l'utilizzo di statine dovrebbe essere associato a cambiamenti dello stile di vita e ad altre misure che riducano il rischio di eventi cardiovascolari. Il trattamento con statine dovrebbe essere preso in considerazione anche se il rapporto tra la concentrazione di colesterolo totale e colesterolo HDL è superiore a 6. (BNF 53 Copyright © BMJ Publishing Group Ltd and the RPS Publishing 2007. Guida all'uso dei farmaci 4, Copyright © Elsevier Masson srl 2007).
- “Ictus ischemico”: le statine hanno un’azione protettiva nei confronti dell’ictus ischemico più in generale sulla malattia cerebrovascolare, con ricadute evidenti legate al regime di dispensazione di questi farmaci attualmente regolato dalla Nota 13 della C.U.F. (“IL PUNTO DI VISTA SULLE STATINE” ;Giancarlo Berni*, Stefano Santoni**, Antonio Salvetti°, Mario Montagnani°°, Andrea Messori^, Gian Franco Gensini^^. *Direttore della U.O. di Medicina Interna dell’Azienda “Careggi” di Firenze, ** Medico di Medicina Generale a Firenze, °Direttore del Dipartimento di Medicina Interna dell’Università di Pisa; °°Prof. Associato di Fisiopatologia Clinica dell’Università di Siena, ^Farmacista ospedaliero dell’Azienda “Careggi” di Firenze; ^^Direttore dell’Istituto di Clinica Medica dell’Università di Firenze. TOSCANA MEDICA ottobre 2003).
- “Azione vasoprotettiva ed antiaterosclerotica”: soprattutto in caso di situazioni caratterizzate dalla presenza di alti valori di trigliceridi.
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Le indicazioni della C.U.F. spiegano che le statine sono farmaci impiegati per la prevenzione secondaria cioè volte a ridurre la frequenza di casi esistenti della malattia in pazienti che hanno già manifestato la patologia. Le conoscenze sulle statine e sui loro meccanismi di azione sono indubbiamente progredite negli ultimi anni, tuttavia, le informazioni disponibili oggi non sono poi tanto diverse rispetto a quelle già note. Oggi, alla luce della nuove acquisizioni, si potrebbe ipotizzare un ampliamento dei limiti prescrittivi in termini di prevenzione sia primaria che secondaria ma si ritiene che la prevenzione primaria con le statine risulti ancora un’area caratterizzata da certezze minori.
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InterazioniLa capacità di un singolo citocromo P450 di metabolizzare molteplici farmaci è il fattore responsabile del grande numero di interazioni metaboliche che si riscontrano nella pratica clinica. L’inibizione degli enzimi metabolizzanti causa un aumento dei livelli plasmatici del farmaco in questione e quindi un incremento ed un prolungamento della loro azione. Le statine, il cui metabolismo è inibito, hanno un ristretto margine terapeutico che porta a conseguenze clinicamente rilevanti. Oltre che dal margine terapeutico e dalla dose dell’inibitore, l’entità degli effetti tossici dipende anche dall’importanza della via metabolica inibita ed essendo inibito l’enzima, che in questo caso, è il solo o principale responsabile della biotrasformazione del farmaco, si hanno conseguenze gravi. All'interno della stessa classe vi sono grosse differenze riguardo all'affinità delle diverse statine ai vari citocromi P450, ciò che rappresenta il maggior potenziale d'interazione. Ad eccezione della pravastatina, che presenta caratteristiche idrofile e viene eliminata per la maggior parte in forma invariata attraverso i reni, le altre statine sono lipofile e vengono metabolizzate nel fegato dai citocromi P450 3A4 e 2C9.
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Succo di pompelmo: il consumo di succo di pompelmo dovrebbe essere evitato o limitato quando si assumono simvastatina, lovastatina o atorvastatina, soprattutto ad alte dosi, poiché può inibire il loro metabolismo, a livello intestinale, mediato dal CYP3A4 e quindi provocare un aumento della concentrazione plasmatica delle statine (“Profilo di sicurezza delle statine” Luisa Zanolla, Cardiologia Clinica,Azienda Ospedaliera di Verona. ANNO XIV - N. 48 - PUBBLICAZIONE TRIMESTRALE FEBBRAIO 2007).
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L'editoriale di O'Connor (Arch of Intern Med, 2006) indica chiaramente che la mancata aderenza alle cure da parte dei pazienti è all'origine di inutili spese sanitarie, di inutili eventi avversi e di inutili decessi, pertanto è necessario educare i pazienti a mantenere il trattamento dei farmaci salvavita quali sono le statine e cercare una positiva complicità suggerendo loro quali medicine sospendere e come sospenderle. Dallo studio di Wei (Heart, 2002), sull'aderenza al trattamento con statine e la riospedalizzazione a 6 anni in soggetti post-infartuati, emerge chiaramennte che la costanza al trattamento è associata a un minor rischio di reinfarto. Dal Report del National Cholesterol Education Program (NCEP, anno ??), relativamente al trattamento ipolipemizzante, emerge che nonostante l'evidenza dei benefici ottenuti dalla riduzione del colesterlo LDL, siamo ancora lontani da un ottimale trattamento, sia in termini pazienti trattati, sia in termini di aderenza alle cure a lungo termine.
Dal Report è emerso che:
− meno del 50% di persone che necessitano di trattamento ipolipemizzante (farmacologica e/o dietetico) per malattie cardiovascolari (CV) a rischio, segue le cure;
− meno del 50% di persone ad elevato rischio CV è in trattamento farmacologica;
− solo 1/3 di trattati raggiunge il valore LDL ideale e meno di 1/5 lo mantiene;
− circa il 50% delle persone in trattamento è ancora in cura dopo 6 mesi e dopo 12 mesi la quota si abbassa al 20-30%: ciò è ancora più sconcertante se si pensa che ci vogliono almemo 6-12 mesi perché il trattamento porti benefici ("CONTINUITA' DELLE CURE” Lettura e discussione della letteratura su statine Claudio Betteli; ULSS 20 Gruppo C – Distretto 4
